本帖最后由 puzhongji 于 2019-7-28 22:13 编辑
蛋白质-配体结合自由能的高效和可靠计算是计算生物学中的重大挑战，并且在药物设计和其他分子识别问题中是至关重要的。目前，用于精确计算蛋白质-配体结合自由能的最严格方法是FEP和TI。然而，使用FEP或TI方法进行蛋白质-配体结合的自由能计算极其困难;由于必须模拟系统的许多非物理中间状态，因此两者都可能过于昂贵并且很难以数字方式收敛。LIE方法是另一类方法，其中相互作用能量与可调参数一起用于估计蛋白质-配体结合自由能。这类方法通常适用于具有类似交互特征的系统。相比之下，MM/PBSA方法使用隐式溶剂模型来计算溶剂化能量，结合显式水中的MD模拟以获得结合自由能的气相组分，对于计算结合自由能的实际应用更为普遍。然而，MM/PBSA方法中的主要问题是计算蛋白质-配体结合中的熵变。目前的MM/PBSA方法通过使用Normal mode方法计算蛋白质-配体结合的熵变化，该方法本质上是近似的，在计算中非常昂贵，并且通常对于蛋白质-配体结合是不可靠的。因此，许多使用MM/PBSA方法的应用只是忽略了蛋白质-配体结合的熵变计算，从而使计算的自由能更加不确定。因此目前的主要挑战在于计算熵对蛋白质-配体结合或相互作用系统的贡献。 在本文中，介绍一下张增辉教授的相互作用熵的方法，该方法在理论上是严格的，计算上有效的，并且在数值上可靠地用于计算蛋白质-配体结合和其他相互作用过程中熵对自由能的贡献。该方法直接从分子动力学模拟计算结合自由能的熵组分（相互作用熵或-TΔS），无需任何额外的计算成本。
注意，Normal mode用于计算绝对熵，因此具有更普遍的适用性，而IE方法仅适用于计算蛋白质-配体结合前后的相对熵或熵变或类似的主客问题。
其中Ep、El和 Ew 分别是蛋白质、配体和水的内能；Eplint,Epwint , and Elwint 分别是蛋白-配体、蛋白-水和配体-水的内能。⟨Eplint⟩是蛋白配体反应能的系综平均, ΔEplint= Eplint − ⟨Eplint⟩ 是蛋白质−配体相互作用能量在平均能量附近的波动。因此，相互作用熵定义为：
可以通过MD模拟上的平均来评估相关的系综平均值。
参考文献： 1. Duan, L.; Liu, X.; Zhang, J. Z. H., InteractionEntropy: A New Paradigm for Highly Efficient and Reliable Computation ofProtein-Ligand Binding Free Energy. Journalof the American Chemical Society 2016,138 (17), 5722-5728. 2. Serapian, S. A.; van der Kamp, M. W., Unpickingthe Cause of Stereoselectivity in Actinorhodin Ketoreductase Variants withAtomistic Simulations. ACS Catalysis 2019, 9 (3), 2381-2394.
本人第一次发帖，请各位前辈批评指正，感兴趣的老师私信交流。
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发表于 Post on 2019-7-28 21:48:57
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