通过FEP/TI计算溶解自由能的一些疑问

MercuryLamp

各位好，我想计算一个大分子在一种有机溶剂中的溶解自由能，但在第一步能量极小化时出现了如下的报错

1. Fatal error:
   
2. There are perturbed non-bonded pair interactions beyond the pair-list cutoff
   
3. of 1.05 nm, which is not supported. This can happen because the system is
   
4. unstable or because intra-molecular interactions at long distances are
   
5. excluded. If the latter is the case, you can try to increase nstlist or rlist
   
6. to avoid this.The error is likely triggered by the use of couple-intramol=no
   
7. and the maximal distance in the decoupled molecule exceeding rlist.

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经过搜索，我在这两个讨论贴（https://gromacs.bioexcel.eu/t/sy ... calculations/4891/7和https://gromacs.bioexcel.eu/t/ti ... intramol-no/4656/13）中看到有人回答对于柔性大分子最好使用couple-intramol=yes。因此，我尝试将couple-intramol=no改为couple-intramol=yes，之后确实可以正常运行。

同时回答者提到（https://gromacs.bioexcel.eu/t/ti ... intramol-no/4656/13）

Large, flexible molecules tend to fold onto them selves and get stuck in one conformation with couple-intramol=no. It’s better to avoid that.

Note that you need to do an extra free-energy calculation for coupling the ligand to the solvent when using couple-intramol=yes.

查询得知当设定couple-intramol=yes时，需对研究的分子在溶剂环境和真空环境下各计算一次自由能，再对得到的两个自由能求差值，即为溶解自由能。

我使用的gmx版本为2022.6，对于真空环境下的计算，是不是直接构建一个较大的盒子，将我要研究的分子放入，然后使用NVT系综进行计算呢？而我在溶剂环境下计算使用的是NPT系综，两个环境使用的系综不同会对结果有影响吗？（真空环境似乎也不能用NPT系综）

另外的话，我看gmx提示

1. NOTE 1 [file md_0.mdp, line 42]:
   
2.   For proper sampling of the (nearly) decoupled state, stochastic dynamics
   
3.   should be used
   

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查询gmx手册得知此时不需要设置热浴，但热浴的时间常数是否需要修改呢？（我看一些教程中将tau_t设为1.0，但手册中建议用2ps，而一般V-rescale热浴设的是tau_t = 0.2）


还请各位老师指定，万分感谢

1084584215

最近做一个较大的聚合物分子也遇到这个问题了，楼主有解决吗，真空中是直接跑NVT吗

Lance先生

请问该报错解决了吗？

atomrq

GROMACS作者推荐的方法：研究的分子在溶剂环境和真空环境下各计算一次自由能，再对得到的两个自由能求差值，即为溶解自由能。真空环境得到模拟并不是用NVT，其实是去掉所有溶剂分子，只放一个溶质分子进行自由能模拟，然后对两个模拟得到的自由能值作差。
couple-intramol=yes，rcut用正常的值即可，不需要增大。
写了个详细的推文，可以看看交流一下https://mp.weixin.qq.com/s/JkFFekUE6vi3twJDo8FL0g