药物Ⅰ相代谢中氧化反应活性位点问题

yanpan

阅读一篇关于蓝萼甲素的体内代谢学位论文，对其氧化产物鉴定产生疑问。文中多次提及"具有较大电子云密度的位置容易发生氧化反应"这一概念，如图2中，通过质谱碎片离子发现药物体内氧化发生在A环，然后其结论“由于甲基是给电子基，羰基是吸电子基，具有较大电子云密度的位置容易发生氧化反应，因此，M17 可能是 A 环的 C1位发生了氧化反应。”，无法找到其他能佐证该观点文献

疑问：1.可以通过电子云密度直接判断氧化（体内氧化）可能活性位点？
2.对于烷烃类药物经CYP-50酶系氧化生成含自由基中间体，在经过转化生成羟基化合物，这种情况似乎无法采用福井函数的亲电亲核解释。即氧化反应，中间体的活性位点是否有好的方法确定？
《药物代谢》书中写到“”在反应过程中，氧分子的一个氧加入到底物分子中，另一个氧来源和来源于辅酶NADPH+H+中的氢形成水。
如图3，这种反应活性位点可以采用什么方式预测么，如福井函数，静电势？但无法确定该氧化属于亲电或亲核。
3.当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的a碳原子、芳环卞位碳原子和双键的a碳原子，由于sp2碳原子的作用，使得活化反应性增强，易发生氧化生成羟基化合物。这里羰基作为吸电子基团，旁边的碳电子云不应该低么，反而能易于氧化？